南方医科大学学报

作者：周丹,戴丽霞,刘小莲,阙富昌,许玉燕,罗昕,祝瑶露,刘叔文,李亦蕾,余乐

目的探讨硼替佐米联用obatoclax对人急性T淋巴白血病细胞Jurkat是否具有协同抗肿瘤作用。方法MTT法检测单用硼替佐米和联用Bcl-2 抑制剂（obatoclax，AT-101 和ABT-199）对Jurkat 细胞活力的影响。采用Western blot 方法检测药物对Bcl-2 家族蛋白、LC3B、p62、ubiquitin、BiP/Grp78、p-JNK、p-p38和CHOP 蛋白表达的影响。硼替佐米和Bcl-2抑制剂对细胞凋亡的影响。实时荧光定量PCR 检测未折叠蛋白反应（UPR）关键调节因子的mRNA表达水平。斑马鱼异种移植模型研究单药以及两药联用的体内抗肿瘤作用。结果单用硼替佐米和Bcl-2 抑制剂均可抑制Jurkat细胞活力，但联用时仅obatoclax与硼替佐米具有协同细胞毒作用，引起细胞凋亡增多。obatoclax 阻断自噬流，伴随LC3B-II 和p62 的蓄积。此外，单用硼替佐米和obatoclax 可诱导泛素化蛋白的蓄积，两药联用对泛素化蛋白蓄积具有协同作用，与药物联用的协同细胞毒作用实验结果一致。硼替佐米和obatoclax 联用对蛋白酶体和自噬的双重阻断触发了未折叠蛋白反应，诱导细胞凋亡。内质网应激抑制剂牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）可减弱硼替佐米和obatoclax 联用的细胞毒作用，减少细胞凋亡。在斑马鱼体内联用硼替佐米和obatoclax显著地减少肿瘤灶形成。结论硼替佐米与obatoclax联用双重阻断蛋白质降解途径对人急性T淋巴白血病细胞具有协同抗肿瘤作用。

来源：2019年第04期

《南方医科大学学报》期刊编辑部

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