南方医科大学学报

作者：杨淑銮, 赵文驱, 彭显如, 蓝紫涵, 黄俊文, 韩慧珊, 陈 颖, 蔡绍曦, 赵海金

单位：南方医科大学南方医院呼吸与危重症医学科，慢性气道疾病实验室，广东 广州 510515

关键词：甲苯二异氰酸酯；哮喘；转化生长因子β激活激酶1；受体相互作用丝/苏氨酸蛋白酶1；丝裂原活化蛋白激酶,

目的 探讨转化生长因子β激活激酶1（TAK1）对甲苯二异氰酸酯（TDI）哮喘小鼠气道炎症的影响。方法 建立TDI哮喘小鼠模型，为探讨TAK1在TDI哮喘模型中的作用，将32只小鼠随机分为4组（8只/组）：AOO组，AOO+5Z-7-Oxozeaenol组，TDI组，TDI+5Z-7-Oxozeaenol组；为进一步探讨RIPK1在体内模型的作用，将另外32只小鼠随机分为4组（8只/组）：AOO组，TDI组，TDI+5Z-7-Oxozeaenol组，TDI+5Z-7-Oxozeaenol+Necrostatin-1组。每次激发前使用TAK1抑制剂（5Z-7-Oxozeaenol，5 mg/kg）和/或RIPK1抑制剂（Necrostatin-1,5 mg/kg）。检测各组小鼠气道反应性、气道炎症及气道重塑等指标。体外实验：配制TDI-人血清白蛋白（TDI-HSA）复合物联合TAK1抑制剂处理小鼠单核巨噬细胞（RAW264.7），通过CCK8检测各组细胞活力，通过Western blot检测各组TAK1、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）及受体相互作用丝/苏氨酸蛋白酶1（RIPK1）相关信号通路分子表达情况；使用RIPK1抑制剂进一步评估对细胞活力及TDI哮喘模型的影响。结果 与单独TDI致敏激发哮喘小鼠相比，TAK1抑制剂加重了小鼠气道炎症、气道高反应性及气道重塑（P<0.05）。抑制TAK1降低了RAW264.7细胞活力，与TDI-HSA共同处理进一步降低（P<0.05）。抑制TAK1降低了TDI-HSA诱导的TAK1磷酸化水平及MAPK信号通路的活化（P<0.05）。TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理后，RIPK1磷酸化水平升高，同时Caspase 8持续活化（P<0.05）；使用RIPK1抑制剂可以恢复TAK1抑制剂与TDI-HSA共同处理引起的细胞活力的减低（P<0.05）。体内RIPK1抑制剂亦可以减轻TAK1抑制剂对TDI哮喘小鼠气道炎症的加重（P<0.05）。结论 抑制TAK1可能通过增加RIPK1的活性，引起Caspase 8的持续活化而增加巨噬细胞的死亡，参与促进TDI诱导的哮喘小鼠气道炎症。

来源：2022年第2期

《南方医科大学学报》期刊编辑部

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