南方医科大学学报

作者：刘超群, 宁紫燕, 吴江华, 刘魏魏, 林创, 许嘉玮, 周蕊, 赵亮

单位：1.南方医科大学南方医院，病理科，广东 广州 510515；2.南方医科大学南方医院，神经内科，广东 广州 510515；2.南方医科大学基础医学院，广东 广州 510515

关键词：结直肠癌,化疗耐药,牙本质涎磷蛋白,整合素αvβ3,

基金：国家自然科学基金(82403601);广州市科技计划项目(2024A04J5178);广东省基础与应用基础研究基金(2024A1515012738)

目的 探索牙本质涎磷蛋白（DSPP）对结直肠癌奥沙利铂治疗效果的影响，及其作用机制，评估靶向DSPP对结直肠癌的治疗疗效。 方法 将奥沙利铂耐药HCT8细胞（OxR/HCT8）、结直肠癌类器官（PDTOs）、HCT116及SW620细胞设为sgNC对照组与sgDSPP敲除组，以CCK-8实验检测敲除DSPP后细胞对奥沙利铂的敏感性；将HCT116、SW620细胞设为sgNC、sgDSPP敲除组，Caco2及HCT8细胞设为oeNC对照、oeDSPP过表达组、oeDSPP过表达+Cyclo（整合素αvβ3抑制剂）组，Western blotting验证OxR/HCT8中 DSPP的表达水平，DSPP过表达、敲除细胞株构建以及对MAPK信号通路的调控。体内实验：采用4~5周龄BALB/c-nu裸鼠构建皮下成瘤模型，随机分3组（5只/组）：Glu对照组、L-OHP（奥沙利铂）组、L-OHP+α-DSPP（DSPP单克隆抗体）联合组，验证联合治疗疗效。构建结直肠癌PDX模型，其中3例以4~5周龄NOD-SCID小鼠分4组（5~6只/组）：Glu组、α-DSPP组、L-OHP组、L-OHP+α-DSPP组，验证靶向DSPP对奥沙利铂敏感性的影响；其余2例分6组（4~6只/组），新增Cyclo组及L-OHP+Cyclo组，对比靶向DSPP与整合素αvβ3的作用差异。免疫荧光染色、Co-IP、免疫组织化学染色实验分析DSPP与整合素αvβ3相互作用；HE染色及免疫荧光实验验证类器官模型的成功构建；免疫组织化学染色分析DSPP在结直肠癌奥沙利铂治疗敏感与耐药患者中的表达强弱。 结果 免疫组织化学染色结果显示，与对奥沙利铂敏感结直肠癌患者相比（n=30），DSPP表达水平在奥沙利铂耐药患者（n=30）中显著升高（P<0.001）；OxR/HCT8细胞中DSPP表达上调，并且在OxR/HCT8细胞、CRC类器官模型、HCT116以及SW620细胞中敲除DSPP均能增加奥沙利铂敏感性；Co-IP及免疫荧光实验证实肿瘤细胞DSPP与整合素αvβ3二者间具有相互结合及共定位；免疫组织化学染色发现结直肠癌患者肿瘤组织中DSPP表达较高时，整合素αvβ3表达水平也相对较高；DSPP可以上调MAPK信号通路中ERK及P53的磷酸化水平，而整合素αvβ3抑制剂能有效逆转DSPP的这一调控作用；裸鼠及PDX模型证实靶向DSPP及整合素αvβ3可以抑制肿瘤的生长（P<0.05），减小肿瘤的重量（P<0.05），增加结直肠癌奥沙利铂疗效（P<0.05），而DSPP单克隆抗体的促进作用优于αvβ3靶向抑制剂。 结论 DSPP通过整合素αvβ3调控结直肠癌奥沙利铂耐药的新机制，确立DSPP有望成为提高晚期结直肠癌患者对奥沙利铂治疗敏感性的新靶点。

来源：2026年第3期

《南方医科大学学报》期刊编辑部

查看南方医科大学学报杂志2026年第3期